De nombreux adeptes de Calvin se comptent déjà, au milieu du XVI ème siècle, sur toute la côte du Poitou, l’actuelle Charente-Maritime.
En 1568, La ville de La Rochelle rejoint le Parti Protestant. Cet événement aura d’importants retentissements dans l’histoire du Protestantisme. Les Rochelais ne remettent pas en question "la couronne". Ils veulent réformer et corriger "les grands abus et corruptions" de leur temps. Le mouvement rochelais fait néanmoins figure de coup d’Etat. La cité est, pour l’époque, d’une exceptionnelle importance. Ses 22 à 23 000 habitants la placent parmi les plus grandes villes du Royaume de France. Puissante et autonome, riche du commerce que le littoral charentais-maritime développe depuis le Moyen Age avec l’Espagne, l’Angleterre et les pays d’Europe du Nord, la sécession de La Rochelle inquiète le pouvoir royal.
Le Parti Protestant a déjà rallié les plus grands seigneurs du Royaume. Le Prince de Condé, les Coligny, les Rohan, le futur Roi de France, Henri de Navarre, ont rejoint la Cause. Moins de deux ans après sa sécession, La Rochelle est, avec Cognac, l’une des quatre places de sûreté que la paix de Saint-Germain accorde aux Protestants.
Dans la nuit du dimanche 24 août 1572, le Royaume plonge dans l’horreur du fanatisme religieux. Une intrigue politique met notamment en scène la reine-mère Catherine de Médicis, et son fils Henri d’Anjou, le Duc de Nevers. Les premiers crimes sont commandités contre les chefs protestants. Les soldats du Roi, du Duc d’Anjou et des Guise, la Ligue catholique et la population elle-même, orchestrent la montée de la violence collective. En quelques jours, 2 à 3 000 Huguenots seront massacrés dans la seule ville de Paris. La haine déferle sur la France. Jusqu’à 6000 personnes, hommes, femmes, enfants et vieillards auraient péri lors de ce massacre de la Saint-Barthélémy. Les femmes enceintes, symboles de la mémoire protestante, feront l’objet des pires violences.
Pourtant, le Mouvement protestant n’est pas anéanti La Rochelle refuse de recevoir le Gouverneur et la garnison du Roi. En 1573, la ville est assiégée. Elle s’engage dans une quatrième guerre de religion.
Malgré la guerre, l’imprimerie, cet autre support de la pensée, poursuit son développement Elle est florissante dans la capitale de la Réforme.
En 1598, une pacification provisoire est instaurée dans tout le Royaume. L’Edit de Nantes vient de reconnaître la liberté de culte. L’assassinat d’Henri IV marque la reprise de la guerre civile. Les assemblées des Réformés sont bientôt prohibées. Malgré l’interdiction royale, les chefs protestants se réunissent une fois de plus, en 1620, à La Rochelle. Le Roi Louis XIII transfère toutes les juridictions rochelaises à Marans et se rend lui-même en Charente-Maritime.
Sur mer, l’armateur Jean Guiton et la frotte rochelaise s’opposent déjà aux forces catholiques. En 1627, le débarquement des Anglais sur l’Ile-de-Ré met fin à une nouvelle trêve et provoque l’intervention des troupes royales. Buckingham se pose en défenseur des Protestants. Les troupes royales investissent alors la ville. Le siège est conduit par le Cardinal de Richelieu. Il poussera la résistance protestante dans ces derniers retranchements. En novembre 1628, les trois quarts de la population sont morts de faim.
Tous les moyens sont mis en oeuvre pour convertir les Protestants. Promulgué en 1598, l’Edit de Nantes est à présent appliqué "à la rigueur", c’est à dire de la façon la plus restrictive. En 1628, l’exercice public du Culte protestant est interdit sur l’Ile-d’Oléron. En 1630, l’Ile-de-Ré est frappée par les mêmes mesures. En 1633 et 1640, celles-ci touchent les villes de Saujon et de Marennes, en Pays de Marennes-Oléron. En 1644, Royan est visée par l’interdiction royale. Les Pasteurs fuient leur paroisse. A La Rochelle 2200 Huguenots, établis depuis le Siège, sont condamnés à "vider la ville".
Les Réformés feront dans un premier temps l’objet d’une politique de corruption. Une "Caisse des conversions" est ouverte. L’Eglise catholique et la Royauté en alimentent les fonds. L’argent doit permettre de "récompenser ceux qui se rendraient dociles". Les soldats de la monarchie, ou "missionnaires bottés", ont pour mission d’accélérer les conversions. En 1681, les Dragons sont logés comme en pays conquis chez les Huguenots.
De nombreux religionnaires ont déjà rejoint la Hollande, l’Allemagne, l’Angleterre ou l’Amérique. En dépit des conversions, ces mesures d’autorité entraînent une émigration massive. En 1685, Louis XIV, considère que "la meilleure et la plus grande partie" des Protestants "ont embrassé" le Catholicisme. Il révoque l’Edit de Nantes, jugé "inutile". Les Temples sont démolis, les assemblées interdites, les Protestants ne doivent plus sortir de France "sous peine pour les hommes des galères, et de confiscation de corps et de biens pour les femmes". Seuls les Chefs protestants ont obligation de quitter le Royaume.
L’exode s’intensifie.
Les Protestants qui cherchent refuge à l’étranger sont de plus en plus nombreux. Les évasions passent de moins en moins inaperçues. On recherche tous ceux qui pourraient donner asile aux fugitifs. Les Réformés sont envoyés aux Galères, emprisonnés, enfermés dans les couvents ou à l’Hôpital général. En bord de Seudre, le Pays royannais et le Pays de Marennes-Oléron se vident de leur population.